由欧洲肿瘤内科学会（ESMO）主办的2023 ESMO年会于2023年10月20日-24日在西班牙马德里盛大召开。大会涵盖多领域前沿进展、云集全球肿瘤大咖，为世界各地的肿瘤学专家学者提供了世界范围内极具影响力的学术交流平台。 本次大会上，IMpower010研究RNA测序数据的探索性分析结果[1]重磅亮相，此次研究数据的公布为肺癌免疫治疗的精准应用提供了更多临床借鉴。在2023 ESMO会议召开之际，中国医学论坛报特邀同济大学附属上海市肺科医院陈昶教授结合肺癌免疫治疗背景，解读IMpower010研究的最新数据，以期更好地指导临床实践。 陈昶 教授 教授、博士生导师、主任医师 享国务院特殊津贴、入选国家百千万人才工程、上海领军人才、上海市优秀学科带头人 上海市肺科医院党委书记 上海肺移植工程技术研究中心主任 同济大学胸外科临床研究中心主任 中华医学会胸心血管外科分会青年医师委员会副主任委员（第九届） 上海医学会胸外科分会副主任委员 上海市医师协会胸外科医师分会副会长 中国医促会胸部肿瘤分会副主任委员 上海市医学会器官移植分会委员 上海医药行业协会规范化诊治专业委员会委员 海峡两岸医学交流会胸外科分会副主任委员 美国胸心外科学会国际会员（AATS Membership） 国际肺癌研究协会会员 (IALSC Membership) 美国胸外科医师协会会员 (STS Membership) 美国外科学会会员（ACS Membership） 英国皇家外科医学院会员（RCS Membership） 主持国家自然科学基金重大培育、上海市科委等课题10余项。近5年以通讯作者发表 SCI 论文 132 篇，单篇最高 44 分，包括J Clin Oncol, MOL Cancer, J Thorac Oncol, JAMA SURGERY等著名国际期刊。获专利22项，软件著作权2项。科研成果荣获省部级奖励8项，包括教育部科技进步奖二等奖、上海市科技进步一等奖等。编写胸部肿瘤外科专著7部，包括英文论著2部，参与制定专家共识4项，共同创办英文期刊Current Challenges in Thoracic Surgery。 经典回眸，阿替利珠单抗拉开辅助免疫治疗帷幕 IMpower010研究[2]是首个证实了免疫辅助治疗早期非小细胞肺癌（NSCLC）带来生存获益的随机III期临床研究，开启了早期NSCLC患者的治疗新纪元。该研究共纳入1280例完全性切除的ⅠB(≥4cm)-ⅢA期（根据UICC/AJCC第7版）NSCLC患者，术后接受1-4个周期以顺铂为基础的化疗后，满足要求的1005例患者按1:1随机分配接受16个周期的阿替利珠单抗（1200 mg，每3周一次）或BSC，旨在比较阿替利珠单抗和最佳支持治疗（BSC）的疗效和安全性。结果显示，阿替利珠单抗辅助免疫治疗对比BSC，显著改善了PD-L1 TC≥1%的II-IIIA期NSCLC的无病生存期（DFS）（HR=0.66），3年DFS率为60.0% vs 48.2%, 总生存期（OS）呈现获益趋势(HR=0.71) ,5年OS率为76.8%。在PD-L1高表达（PD-L1 TC≥50%）亚组中，阿替利珠单抗组OS获益更为突出(HR=0.42)，，5年OS率为84.8%。基于研究出色数据，美国食品药品监督管理局（FDA）和中国国家药品监督管理局（NMPA）均批准了阿替利珠单抗用于PD-L1阳性（TC≥1%）、经手术切除、以铂类为基础化疗之后的II-IIIA期NSCLC患者辅助治疗的适应症。在2023年最新更新的《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南》中，阿替利珠单抗更是唯一一个获得Ⅰ级推荐的免疫辅助治疗药物 [3]。 挖掘新机，探索性分析结果为治疗优势人群筛查带来全新启示 此次在2023 ESMO公布的数据是该研究的探索性分析，应用BULK RNA测序，通过对116个与细胞类型和状态相关的基因标签和其他生物标志物（包含肿瘤细胞PD-L1免疫组化状态）进行检测分析，以了解肿瘤微环境特征，旨在明确能够预测阿替利珠单抗vs BSC的DFS获益的生物标志物。 结果1： 阿替利珠单抗组对比BSC组的DFS HR在RNA测序生物标志物可评估（biomarker evaluable population, BEP）人群（n=500）中为 0.71 （95% CI：0.54,0.94），与 ITT人群（n=1005）中相似（0.81，95%CI：0.67,0.99）（图1）。 图1：RNA测序BEP人群的DFS结果 结果2：阿替利珠单抗vs BSC的DFS获益具有最大预测影响的基因特征是TGF β-介导的肿瘤相关成纤维细胞（CAF）（图2）。TGFβ CAF参与肿瘤生长和免疫微环境的相关通路。 图2：各肿瘤特征对DFS预测重要性排序（变量重要性排序） 结果3：将RNA测序BEP人群，分为TGFβ CAF低表达亚组（n=250，TGFβ CAF水平＜平均值）和TGFβ CAF高表达亚组（n=250，TGFβ CAF水平≥平均值）。 1）在BSC组中TGFβ CAF高表达与较差的DFS相关。在BSC组中，相较于TGFβ CAF低表达患者（37.3个月），TGFβ CAF高表达患者（29.7个月）DFS更短（HR 1.61，95%CI：1.11~2.35）。 2）阿替利珠单抗的疗效不受TGFβ CAF表达水平影响。在阿替利珠单抗组，TGFβ CAF高表达的患者与TGFβ CAF低表达患者相比，DFS无明显差异，DFS均为NR（HR 0.90，95%CI：0.59~1.37）。 3）与BSC相比，阿替利珠单抗改善了TGFβ CAF高表达患者的DFS(HR 0.54,95%CI 0.37,0.80）（图3）。 图3：各TGFβ CAF亚组的DFS结果汇总 结果4：无论组织学类型或PD-L1 TC表达水平如何，与BSC相比，阿替利珠单抗均可改善TGFβ CAF高表达患者的DFS，如图4所示。 图4：TGFβ CAF高表达亚组中，不同组织学特征及PD-L1表达水平的DFS结果 研究结论：本研究利用来自IMpower010研究的RNA测序对肿瘤微环境特征进行了探索性分析，发现TGFβ CAF基因标签是完全切除的ⅠB-ⅢA期NSCLC患者接受阿替利珠单抗 vs BSC治疗后DFS结局潜在的预测指标。在BSC组中，与TGFβ CAF低表达患者相比，TGFβ CAF高表达患者的DFS更差，因此，高TGFβ CAF可能是不良DFS的预后因素。在TGFβ CAF高表达亚组中，无论组织学类型或PD-L1 TC表达水平如何，相比于BSC，阿替利珠单抗治疗均可改善TGFβ CAF高表达患者的DFS。由于样本量有限，后续仍需要在早期NSCLC研究数据中验证TGFβ CAF的预测作用。 脚踏实地，IMpower010研究的精准探索之路步步生花 随着免疫治疗在NSCLC中所展现的有效性和安全性逐渐得到认可，从晚期后线、前线治疗到围术期治疗的成功尝试，从联合治疗到单药方案的成功探索，免疫治疗现已广泛应用于NSCLC治疗的各阶段，随之而来的便是对于免疫精准治疗的思考——如何筛选出免疫治疗的优势人群，在应用免疫治疗前预测患者的疗效，能够最大限度发挥免疫治疗的作用，从而帮助临床医生进行精准诊疗，改善患者预后。 IMpower010研究显示，阿替利珠单抗辅助免疫治疗可以为PD-L1 TC≥1%的NSCLC人群带来获益，且随着PD-L1表达升高，疗效更为突出。在PD-L1疗效预测指标的基础之上，IMpower010研究又陆续探索了ctDNA、PD-L1表达水平、TMB表达状态、KRAS基因突变等生物标志物在疗效及预后方面的价值[4-7]，在筛选免疫优势人群的探索中扮演领军者角色。2023 ESMO最新探索性分析又率先将TGFβ CAF表达水平带入大家的视野。此次更新的IMpower010研究探索性分析数据，首次证实了TGFβ CAF表达状态与阿替利珠单抗疗效判定的潜在相关性。在BSC组中，TGFβ CAF低表达患者的DFS更差，提示TGFβ CAF高表达可能是DFS的不良预后因素。无论组织学类型或PD-L1 TC表达水平如何，相比于BSC，阿替利珠单抗治疗均可改善TGFβ CAF高表达患者的DFS。IMpower 010此次的探索性分析进一步助力术后辅助治疗优势人群的检出，是免疫辅助治疗领域的又一次探索。期待该研究结果能够在更多的临床研究中得到进一步验证，从辅助治疗阶段的免疫治疗预测扩展到各肿瘤阶段的疗效预测，使得免疫精准治疗在临床中得到更好应用。 策略升级，从精准辅助治疗到精准围术期治疗 IMpower010研究已将早期NSCLC的辅助治疗提到了更加精准的水平，为优化早期NSCLC围术期策略提供依据。纵观当下早期NSCLC围术期免疫治疗格局，辅助免疫治疗的优势已经非常明确。当前，新辅助免疫治疗，辅助免疫治疗及围术期新辅助联合辅助免疫的“夹心饼”等诸多治疗模式的选择仍是临床较为关注的热点问题。 Checkmate 816研究[8]显示，新辅助免疫治疗的优势人群为IIIA期或PD-L1表达的人群，这部分患者生存获益更为突出；相较之下，IB-IIA期及PD-L1阴性人群接受新辅助免疫治疗生存获益有限。同时，我们还关注到在NSCLC围术期免疫治疗的III期研究中，新辅助阶段免疫治疗后由于发生不良反应或疾病进展未能接受手术患者比例约为20%。在围术期“夹心饼”模式的研究中，我们还观察到3-5级的AE更多集中发生在新辅助及手术阶段[9]。因此，在临床实践中，我们更应当在潜在可切除，或者IIIA期，以及术前活检能确认PD-L1表达的优势人群考虑新辅助免疫治疗。对于其他早期患者，建议直接进行手术，“应切尽切”，避免因为新辅助治疗错失手术机会。 总的来说，IMpower010研究在NSCLC辅助治疗领域的精准探索推动了免疫的精准应用，也向我们提出了更多问题。相信随着更长时间的随访和更多新的研究数据结果公布，我们能够观察到更为确切治疗模式及适合人群的选择，从而进一步改善早期NSCLC患者的预后。 参考文献 [1]N.K. Altorki,et al. IMpower010: Exploratory analysis of disease-free survival （DFS） by TGFβ cancer-associated fibroblast （CAF） gene signature expression in patients （pts） with resected NSCLC treated with atezolizumab （atezo） or best supportive care （BSC）. 2023 European Society for Medical oncology Congres. abstract 1264MO. [2]王长利,等. 2022年围手术期非小细胞肺癌免疫治疗研究进展[J].中国肿瘤临床,2022,49（23）:1236-1241. [3]CSCO 非小细胞肺癌诊疗指南（2023版）. [4]Enriqueta Felip, et al. IMpower010: Overall survival interim analysis of a phase III study of atezolizumab vs best supportive care in resected NSCLC. 2022 WCLC. [5]Martin Reck, et al. IMpower010：Exploratory analysis of disease stage II-IIIA NSCLC treated with adjuvant Atezolizumabvs best supportive care. 2023 ASCO, abs8522. [6]Enriqueta Felip, et al. IMpower010: ctDNA Status in Patients With Resected NSCLC Who Received Adjuvant Chemotherapy Followed by Atezolizumab or Best Supportive Care. 2022 ESMO IMMUNO-ONCOLOGY. [7]Zhou CC, et al. IMpower010: Biomarkers of Disease-Free Survival in a Phase 3 Study of Atezolizumab vs Best Supportive Care After Adjuvant Chemotherapy in Stage IB-IIIA NSCLC. 2022 ESMO IMMUNO-ONCOLOGY. [8]Forde PM, Spicer J, Lu S, et al; CheckMate 816 Investigators. Neoadjuvant nivolumab plus Chemotherapy in Resectable Lung Cancer. N Engl J Med. 2022 May 26;386(21):1973-1985. [9]Gandhi L, Rodríguez-Abreu D, Gadgeel S, et al. pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer[J]. N Engl J Med. 2018; 378(22): 2078-2092.
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